Vaccin contre le sida : bientôt le bout du tunnel

Vaccin contre le sida : bientôt le bout du tunnel

35 ans après la découverte du VIH, la mise au point d’un vaccin reste pour un grand nombre de chercheurs et de médecins une priorité de recherche. Les derniers résultats sont encourageants. Par Jean-Daniel Lelièvre, Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)


Les recherches ambitionnant de mettre au point un vaccin contre le VIH ont débuté peu après la découverte du virus à l'origine de l'épidémie de SIDA par Françoise Barré-Sinoussi, en 1983. Les premiers effets d'annonce ont rapidement suivi, l'absence de traitement efficace rendant la mise au point d'un vaccin urgente.


Dès 1984, la secrétaire d'État à la santé des États-Unis, Margaret Heckler, déclare qu'un vaccin sera disponible dans les deux ans. Une vision partagée par d'autres - le virus venait seulement d'être découvert et la complexité de sa physiopathologie était alors très loin d'être envisagée à sa juste mesure. De plus, la mise au point, dans les années 1970 et 1980, de vaccins basés sur des protéines virales ou bactériennes, et non plus uniquement sur des micro-organismes entiers, est venue renforcer cet élan d'optimisme.


Mais les efforts des chercheurs et des médecins allaient se heurter pendant de longues années à de nombreuses difficultés. Au point que, 34 ans plus tard, la conception d'un vaccin prophylactique demeure une priorité de la recherche sur le VIH. Aujourd'hui, néanmoins, le bout du tunnel semble plus proche que jamais.


Les lymphocytes, acteurs majeurs de l'immunité


Face aux micro-organismes pathogènes, et notamment aux virus, notre corps dispose de trois lignes de défense. La première est la barrière de la peau et des muqueuses. Si celle-ci est franchie, l'envahisseur fait alors face à l'immunité innée, qui repose sur des cellules capables de reconnaître les agents étrangers. Elles détectent pour cela des composants présents sur leur surface (sucres, protéines...), appelés antigènes. Cette immunité n'est pas spécifique d'un agent en particulier, elle s'attaque à tout ce qui n'est pas l'organisme. Elle prépare également la troisième ligne de défense, l'immunité acquise. C'est cette dernière qui est stimulée par la vaccination.


L'immunité acquise est plus subtile que l'immunité innée, et surtout, elle est spécifique : ses agents sont capables de reconnaître un micro-organisme particulier et de s'y attaquer. Ils gardent par ailleurs la mémoire des rencontres précédentes, ce qui lui permet généralement de réagir plus rapidement en cas de nouvelle invasion par un même pathogène.


L'immunité acquise est complexe, mais ses acteurs essentiels sont une catégorie particulière de globules blancs, les lymphocytes. Il en existe plusieurs types, parmi lesquels les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T CD8+ (LT CD8), dont le rôle est prépondérant. Les premiers fabriquent des anticorps, des molécules capables de se fixer spécifiquement sur un envahisseur pour le recouvrir et le neutraliser.


Un autre rôle des anticorps est d'attirer l'attention des cellules du système immunitaire qui vont détruire les virus ainsi recouverts. Les LT CD8, quant à eux, détruisent directement les cellules infectées par les virus, évitant ainsi la propagation de l'infection.


L'action de ces deux catégories de lymphocytes est coordonnée par une troisième sorte de lymphocytes, les lymphocytes LT CD4+ (LT CD4), qui les stimulent, jouant d'une certaine façon le rôle de chefs d'orchestre de la réponse immunitaire acquise. Ces lymphocytes T CD4+ sont la principale cible du VIH, qui les détruit, ce qui complique grandement l'installation d'une réponse immunitaire effective.


Entraîner l'organisme à se défendre


La vaccination est à la réponse immunitaire ce que les grandes manœuvres sont à l'entraînement militaire. Elle simule une infection en faisant croire à l'organisme qu'un envahisseur a franchi ses lignes, afin de déclencher sa réponse immunitaire. De cette façon, lorsque l'organisme rencontrera réellement le microbe concerné, il réagira plus rapidement.
Les vaccins utilisés peuvent contenir soit des fragments du ou des microbes contre lesquels on souhaite obtenir une protection (vaccins protéiques), soit ces microbes entiers tués (vaccins inactivés), soit des formes vivantes mais atténuées, non virulentes, de ces microbes (vaccins vivants atténués).


Les vaccins vivants atténués sont ceux qui induisent la protection immunitaire la plus proche de celle qui résulte d'une infection naturelle, entraînant à la fois une production d'anticorps et une stimulation des LT CD8. Toutefois leur emploi comporte un faible risque d'induire une maladie infectieuse d'origine vaccinale, dans le cas où les micro-organismes qu'ils contiennent recouvrent leur virulence. Pour des raisons évidentes de sécurité, ce type de vaccin ne pouvait être utilisé dans le cas du VIH.


Il a donc fallu recourir à des subterfuges afin d'obtenir le même type de réponse immunitaire optimale. Mais plusieurs obstacles se sont dressés sur la route des chercheurs.


Le VIH, un virus insaisissable


L'un des principaux problèmes auquel se sont heurtés les scientifiques travaillant à la mise au point d'un vaccin anti-VIH est l'extrême diversité du virus. Il existe deux grands types de virus VIH : VIH1 et VIH2, classés en divers groupes en fonction de leur origine (chaque groupe pouvant être à nouveau subdivisé en sous-types).


Le VIH2 (divisé en neuf groupes, de A à I) se retrouve principalement chez des patients originaires d'Afrique de l'Ouest, et de façon très minoritaire, chez les habitants des pays occidentaux et d'Inde (en France il représente 1 à 2 % des infections). Le VIH1, quant à lui, peut être subdivisé en quatre groupes : M (Major, responsable de la majorité des infections VIH1), O (Outlier), N (non-M, non-O), P (dernier identifié, en 2009).


Le génome du VIH n'est pas constitué d'ADN, mais d'ARN. Comme tous les virus à ARN, il commet énormément d'erreurs en se multipliant. Il donne ainsi naissance à de nombreux variants, différant légèrement les uns des autres. Ceci conduit à une diversité virale très importante non seulement entre les personnes infectées, mais aussi au sein de chacune d'entre elles. Un seul patient infecté peut être porteur de millions de variants différents, soit davantage que la diversité générée au cours d'une épidémie mondiale de grippe ! Or cette dernière nécessite l'élaboration d'un nouveau vaccin chaque année...


Le second problème majeur s'opposant à la mise au point d'un vaccin est qu'une infection par le VIH ne génère pas forcément de protection. En effet, les anticorps produits après infection par le VIH ne protègent pas suffisamment. Par ailleurs, les LT CD8 sont capables de contrôler la réplication du virus, mais pas de supprimer l'infection. Enfin, l'immunité « naturelle » qui pourrait être obtenue n'empêche pas les surinfections par d'autres souches du VIH...


En l'absence de traitement, les patients infectés par le VIH vont donc immanquablement finir par progresser vers le stade de SIDA, à l'exception notable d'un petit groupe particulier de patients appelés élite contrôleurs. Ces derniers, qui représentent moins de 1 % de la population des personnes infectées, possèdent des LT CD8 capables de détruire les LT CD4 infectés, et donc de contenir l'infection.
Les premiers jalons de la recherche vaccinale
Dès 1987, une équipe française a testé un vaccin vivant atténué contenant un virus de la vaccine modifié pour lui faire fabriquer une protéine de VIH1. On savait que cette technologie, alors récente, permettait d'induire la synthèse d'anticorps et de stimuler les LT CD8. Malheureusement les essais n'ont pas été concluants.
La quasi-totalité des vaccins disponibles contre les autres infections repose sur l'induction d'anticorps neutralisants, qui bloquent la pénétration du pathogène dans les cellules du patient. Les premières stratégies vaccinales anti-VIH ciblaient donc l'induction de tels anticorps. Toutefois, dans le cas du VIH, ces anticorps neutralisants ne sont efficaces que contre quelques souches du virus. Ils ne peuvent neutraliser la pléthore de variants présents dans l'organisme d'un patient.
Les premiers essais cliniques de phase 3 (essais destinés à évaluer l'efficacité d'un médicament) de vaccins anti-VIH censés produire des anticorps neutralisants ont eu lieu de 1998 à 2002. Baptisés AIDSVAX, ils ont impliqué plus de 7 000 participants, en Amérique du Nord, aux Pays-Bas et en Thaïlande.


Inspirés par l'efficacité du vaccin contre l'hépatite B, basé uniquement sur les protéines présentes sur l'enveloppe du virus, ces vaccins anti-VIH étaient des vaccins protéiques contenant une protéine d'enveloppe du VIH (provenant de deux sous-types du VIH1 fréquents dans les régions géographiques où avaient lieu les essais). Mais ces essais ont échoué à protéger contre l'infection.


Un an plus tard, un autre essai de phase 3 intitulé RV144 débutait en Thaïlande. Mené de 2003 à 2009, et impliquant plus de 16 400 participants, il reprenait la protéine du VIH utilisée dans AIDSVAX et l'associait à un vecteur viral inoffensif, le virus de la variole du canari, produisant d'autres protéines du VIH.


Pour la première fois, cette approche a permis d'obtenir une protection partielle contre l'infection par le VIH. Rendu public en 2009, les résultats révélaient que le vaccin avait protégé 31,2 % des participants.


source : latribune.fr